溶菌酶已被列入“十一五”国家科技支撑计划重点项目，由国家划拨专项资金进行技术研发、中试生产工艺优化及质量控制及制剂研究等，该科技成果的研究及应用标志着21世纪生物科技时代的腾飞，在地球生命史上具有划时代的里程碑意义，溶菌酶的推广与应用必将造福健康，恩泽生命。

上海艾魁英生物科技有限公司即将成立。
随着微生物蛋白溶菌酶被国家权威机构的认同及高端集团用户的高度赞誉，为满足不断扩大的市场需求，我公司与复旦大学沈李科工贸有限公司共同组建全国唯一的微生物蛋白溶菌酶生产基地，以溶菌酶为先期主导产品，以复旦大学生物科学院精湛的研发团队为技术后盾，不断推出举世注目的高科技生物技术及产品，以雄厚的技术实力、面对未来的战略化、全球化理念打造21世纪生物科技时代第一品牌。

一种取代抗生素安全、高效、广谱的新型
添加剂—微生物蛋白溶菌酶
上海华易动物保健品有限公司出品 上海沈李科工贸有限公司监制

前 言
近年来，随着畜牧产业的高度集约化生产，畜禽疾病的发生也日趋上升，由于疾病造成的死淘率逐年增加，给畜牧业造成重大的经济损失。目前，国内外在对畜禽的防治型添加剂仍以抗生素为主，抗生素添加剂虽有疗效，但由于大剂量的长期使用，不仅效果下降，同时存在多种不利因素：（1）易出现抗药性和耐药性，产生耐药菌株，导致病原菌抗药性逐年增强，抗生素疗效下降，剂量提高；（2）单一药物抗菌谱不够广泛，影响治疗效果；（3）易引起副作用，如菌群失调，食欲下降，胃肠功能紊乱，以及组织器官的损害，导致免疫力下降；（4）易造成药物残留及药物积蓄，严重危害动物机体及人类健康；（5）复发率高，停药后发病率达24.7%。其中尤以肉品中的抗生素残留问题更为社会所关注。含有抗生素的肉，对人体健康能产生严重的危害，世界卫生组织专家已经认定牲畜携带的各种抗药性病菌可以通过食品传给人，产生难以治愈的疾病，像氯霉素鸡肉、痢特灵猪肉就是例子。特此，欧盟严格限制饲料中使用抗生素，对于含有抗生素的肉，一经发现，养殖场必须停产，甚至要收回产品销毁。我国现在也已明确宣布要全面启动“饲料安全工程”。因此，寻求广谱、高效的新一代饲用抗菌药物已成为迫在眉睫的摆在人类面前的课题!
海外学者沈彦平博士等联合上海复旦大学专家、教授们经过十多年的研究发现： 1922年由英国细菌学家A. Fleming在研究青霉素前六年发现并命名的溶菌酶（Lysozyme，EC3.2.1.17）原来就是极具潜力的理想替代品之一!
溶菌酶广泛存在于生物体内，是专门作用于微生物细胞壁的水解酶，又称细胞壁溶解酶（Murami dase）或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶（N-Acetyl muramide Glycanohydralase），它能够溶解微生物细胞壁而使微生物死亡，并且作为动物和微生物自身的重要免疫因子，它同时具有抗菌消炎、抗病毒、增加免疫力、促进双歧杆菌等有益菌增殖等多方面的作用；同时其生物相溶性好、对组织无刺激、无毒性，目前已经在医学领域、食品领域、化妆品领域和生物工程等领域得到广泛应用。
然而，80多年的研究结果表明，虽然溶菌酶天然来源广泛，并以蛋清来源最为丰富，在医药、食品和化妆品等领域，相当长的一段时间内人们使用的也是蛋清溶菌酶，但是蛋清溶菌结构简单、效价低，用于养殖生产不可避免地会存在安全隐患。
沈彦平博士等人经过十多年的不断探索和研究发现：通过基因工程手段，就可以获得作用位点比蛋清溶菌酶高3倍、效价高10倍、结构更稳定的第二代革新换代产品“微生物蛋白溶菌酶”。

1、微生物蛋白溶菌酶的获取、理化特性与功能特点
1.1微生物蛋白溶菌酶的获取
将来源于安全菌种体内的溶菌酶，利用现代分子生物学技术对其进行基因改造、克隆和重组进入受菌体，筛选优选优良高效菌种，然后通过生物发酵和生物提取工艺以及冷冻干燥等过程，即获得稳定的水溶性微生物溶菌（杀菌）蛋白酶。
1.2理化特性
该酶为碱性蛋白质，白色或微黄色粉末，pH4.0~7.0，等电点9.0，最佳活性pH值为5.8左右，酸性条件下结构最稳定。金属镉，高剂量的Mg、Mn、Zn等对其有破坏作用，与强碱或含碘的消毒剂等同时使用时，活性会有损失。
在其氨基酸组成中，共有19个氨基酸不同于蛋清溶菌酶。这些氨基酸经过一定的排列组合共形成8个以上的活性中心，比蛋清溶菌酶(2个活性中心)至少多6个。
电镜下，该微生物蛋白溶菌酶比蛋清溶菌酶的椭圆形球状(类似纺缍体形)表现得更圆，几乎呈球形结构，因而而性能更稳定。
1.3功能特点
通过已开展的临床试验证明，这种结合家禽家畜发病的机理和特点而研制出的“微生物蛋白酶”具有以下几个方面的功能特点：1)防治效果好，确切；2)抗菌谱广，对革兰氏阳性、阴性菌有效，特别是对耐药菌株效果尤佳；3)对一些病毒性疾病也有效；4)不会造成药害残留和蓄积，没有任何副作用及不良影响，使用安全可靠；5)能提高机体的免疫能力，并加快机体损伤组织的修复；6)能调节胃肠道微生物平衡，促进有益菌的生长；7)既能完全替代抗生素，也能与抗生素协同增效，从而打破其用量极限。

2、微生物蛋白溶菌酶的药理作用
与一般细菌来源的溶菌酶一样，该“微生物蛋白溶菌酶”也具有以下几方面的药理作用。
2.1抗菌消炎
其主要作用对象是细菌细胞壁主要成份——肽聚糖—中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1，4糖苷键、NAM与肽“尾”之间的N-乙酰胞壁酸-L-丙氨酸键和肽“尾”及肽“桥”内的肽键，通过催化水解使细胞壁不溶性多糖分解成可溶性糖肽，从而细胞壁溶解、细菌内容物逸出。
与有关蛋清溶菌酶功能文献报道不同的是：该酶活性位点多，既能直接水解革兰氏阳性菌，也能在动物体内分泌型免疫球蛋白A、补体的参与下，水解相当部分的革兰氏阴性菌如大肠杆菌等。
与抗生素不同的是：① 抗生素一般是通过阻碍细菌的代谢途径起作用，多对繁殖期的细菌有效，而溶菌酶通过破坏细胞壁起作用，对繁殖期和静止期的细菌均有效，因而在杀菌功能上能协同抗生素并弥补其不足；② 抗生素通过阻碍细菌的代谢途径在抑杀有害菌的同时，也会抑杀有益菌，而溶菌酶由于是以三脚架式的附着方式切割细胞壁结构，它只对有害菌有效，对有益菌无效，因为有益菌的细胞壁结构无法接受溶菌酶的三脚架；③ 一种抗生素只能预防一种或其中一种血清型病原菌的不足，而溶菌酶对某一病原菌所有血清型都有效；④ 抗生素在杀菌过程中会诱导细菌释放大量内毒素进而诱导动物体巨噬细胞产生大量的肿瘤坏死因子（TNFα）和白细胞介素6（IL-6），而溶菌酶单用或联用时则能阻止和降低这些细菌内毒素的释放，减少TNF-和IL-6的产生，在增强抗生素和其它药物的疗效的同时达到消炎、促进组织修复的目的。
2.2抗病毒
该酶能与带负电荷的病毒蛋白直接作用，与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐，阻止其复制和翻译，使病毒失活。因此在机体内，可以预防和治疗多种病毒性疾病，如病毒性肝炎和流感病毒等，它与胆酸盐的复合物能强烈抑制流感病毒和腺病毒的生长，并能防止疱疹性病毒感染和腺病毒以及疱疹性病毒感染等。
2.3增强免疫力
与大多溶菌酶一样，该酶进入动物机体内后可作为机体非特异性免疫因子之一，参与机体多种免疫反应，在机体正常防御功能和非特异免疫中，具有保持机体生理平衡的重要作用。它主要作用于细菌的细胞壁，使细菌细胞裂解而刺激免疫系统，从而激发机体内吞噬细胞的噬菌作用。而溶菌酶本身也具有T细胞表位，能诱导2型(Th2) T辅助细胞反应；因此口服溶菌酶能诱导小鼠产生全身性的Th1 和Th2免疫反应，增强免疫功能，改善细胞抑制剂(包括肿瘤或抗肿瘤治疗引起的免疫抑制)所导致的白细胞减少，从而增强机体的抵抗力。
2.4修复损伤粘膜或上皮组织
一方面，溶菌酶在水解细菌细胞壁时，给上皮粘膜组织提供了良好的可溶性粘多糖营养基质；另一方面，该酶通过消炎和激活血小板的作用，改善组织局部血液循环障碍，分解脓液，从而作为一种宿主抵抗因子增强局部防卫功能，体现其止血、消肿、加快机体受损上皮组织修复等作用。
2.5调节胃肠道微生物平衡、促进有益菌的生长
研究表明，溶菌酶在婴儿体内可以直接或间接促进婴儿肠道细菌双歧乳酸杆菌的增殖，促进婴儿消化吸收，可以促进人工喂养婴儿肠道细菌的正常化；能够加强血清灭菌蛋白（Properdin），γ-球蛋白（γ-globulin）等体内防御因子对感染的抵抗力，特别对早产婴儿有防御体重减轻、预防消化器官疾病、增进体重等功效。以此类推，也包括在幼龄动物、体弱动物体内都特别有效!
2.6补血
沈彦平博士等人(2005~2006)在上海光明乳业公司奶牛养殖场的试验研究表明：奶牛生产后有33.3%~66.7%出现贫血现象，而使用这种微生物蛋白溶菌酶产品后，这些奶牛的贫血现象明显减少。此后，在猪、禽的试验和使用过程中也验证了同样的结果。
探究其作用机理，沈彦平博士等人通过实验室验证、揭示：原来这一微生物蛋白溶菌酶进入消化道后，能以1：5~6的比例与二价铁离子结合，促进Fe2+的吸收。

3、微生物蛋白溶菌酶的抗菌谱与增效作用
3.1微生物蛋白溶菌酶的抗菌谱
通过对兽医临床常见且危害较大的金黄色葡萄球菌等17种致病菌进行抑菌试验，结果如下表：
(单位cm、ug/ml)
菌 种 抑菌圈 MIC范围(MIC50-MIC90)
金黄色葡萄球菌 21 ≤0.06-16
无乳链球菌 20 ≤0.06-0.25
停乳链球菌 17 ≤0.06-0.25
乳房链球菌 22 ≤0.06-0.25
大肠杆菌 21 ≤0.06-0.50
化脓棒状杆菌 14 ≤0.06-0.60
沙门氏菌 18 ≤0.06-0.25
肺炎球菌 20 ≤0.06-0.35
布氏杆菌 15 ≤0.06-0.80
结核分枝杆菌 17 ≤0.06-0.45
魏氏梭菌 22 ≤0.06-0.25
肉毒梭菌 20 ≤0.08-0.35
水肿梭菌 18 ≤0.06-0.25
破伤风梭菌 12 ≤0.10-1.05
气肿疽梭菌 15 ≤0.09-1.20
多苯性巴氏杆菌 24 ≤0.06-0.25
鼻疽杆菌 16 ≤0.06-0.50
平 均 18.35 ≤0.06-16.00
注：溶菌酶抑菌圈以大于15为有效。
对兽医临床常见3种有益菌（乳酸杆菌、双枝杆菌、腊孢杆菌）以48ug/ml浓度抑菌，无效果。
3.2微生物蛋白溶菌酶的增效作用
沈彦平博士等人的研究结果表明，该微生物蛋白溶菌酶在临床上与其它药剂和抗生素联用时，有明显的增效作用，能替代预防用抗生素用量的30%以上，且抗生素的耐药性越强，添加该微生物蛋白酶后增效功能越好。具体效果如下：
溶菌酶在临床上与青霉素类联用时可增效2-8倍；
溶菌酶在临床上与头孢类联用时可增效1-4倍；
溶菌酶在临床上与氨基糖苷类联用时可增效0.5-2倍；
溶菌酶在临床上与大环内脂类联用时可增效1-3倍；
溶菌酶在临床上与喹诺酮类联用时可增效0.5-2倍。

4、使用效果
近10年来，通过来自上海、湖南、河南和福建等地的养殖场、兽药监察所和水产研究所的养殖生产试验和实验室分析结果表明，该微生物蛋白溶菌酶产品能用于各种畜禽、水产和宠物的呼吸道、胃肠道、生殖道与泌尿道等组织器官的细菌感染和一些病毒性疾病预防与治疗。或与抗生素联用，或单独使用。
用于猪时，通过拌料、饮用和清洗手段，能预防和治疗牲猪的各细菌或病毒性腹泻、呼吸道疾病以及母猪的子宫炎等病症。并且在商品猪中全程使用时，能缩短出栏时间2个星期。
用于家禽时，能预防和治疗鸭传染浆膜炎、沙门氏菌病（鸡白痢、伤寒、付伤寒）、大肠杆菌（所有血清型）、多杀性巴氏杆菌（禽霍乱）、葡萄球菌病、坏死性肠炎、肠毒综合症等病症；同时还可以阻止流感病毒和腺病毒（产蛋下降综合症EDS-76）的繁殖，修复蛋禽卵巢、防止产蛋时细菌感染、改善蛋壳颜色，提高产蛋率，延长产高峰；并通过修复肠黏膜，调节肠道菌群平衡，控制球虫病的发生，防止肉鸡应激和猝死症，减少死淘率。
用于反刍动物上时，主要是奶牛，可通过灌注和拌料方式，预防奶牛应激性腹泻、乳房炎和子宫内膜炎等疾病，同时促进生长，提高泌乳阶段的产奶量，减少生鲜奶中的体细胞数，提升生鲜奶质量。
用于水产时，则一方面可以通过浸泡的方式提高幼苗和育成后的水产品在运输过程中的存活率、减少外体破损或发炎，另一方面通过拌料方式可以预防各种胃肠炎和皮肤炎症，增强抗病、抗应激能力，促进生长、提高饲料报酬。

5、结语与展望
综上所述，通过细菌发酵而获得的微生物蛋白基因溶菌酶无论在理论和实践效果，均为一种极具潜力和推广价值的生物蛋白酶添加剂产品。
尤其是在当前的严峻形势下：80多年的抗生素使用历史表明，细菌对抗生素产生的耐药性正在以惊人的速度增加，现在的抗生素药物正在失去原来的疗效，其剂量越来越大，而动物疾病越防越难防，越治越难治，给养殖业造成很大的损失和危害，同时也给全人类的健康造成严重的影响。因此，欧盟宣布要全面禁止使用抗生素，我国宣布要全面启动“饲料安全工程”!
作为当前面临激烈竞争和日益规范严格市场环境的畜牧、水产养殖业和饲料产业等经营者，要提升自己的产品质量，要加强品牌建设和进行出口贸易，无疑需要选择像微生物蛋白溶菌酶这样无残留、无耐药性、无毒副作用而实用效果与配伍性能较强的产品。
只是，在目前的研究阶段，该种微生物蛋白酶的最佳使用方式和作为一种蛋白酶在特种水产料膨化制粒过程中的长时间耐高温性能问题，还有待进一步的探索和改进。
(养殖生产中饲喂效果报告待续)

——新一代抗菌抗病毒免疫增强剂“微生物蛋白溶菌酶”
——“上海市高新技术成果转化项目”成果，全国首创产品
——真正实现兽药由化学药剂转向生物药剂的新创举
——继“蛋清溶菌酶”后的第二代“微生物蛋白溶菌酶”

研发背景
抗生素是人类应用最广泛的抗菌药物，不仅用于临床，也广泛用于畜禽饲养和农业方面。但在过去的80多年中，由于饲用抗生素在养殖中的长期使用导致大量耐药菌株的产生，且病原菌抗药性逐年增强，致使疗效下降，剂量提高，造成动物疾病越防越难防，越治越难治，给养殖业造成很大的损失和危害，同时也给全人类的健康造成严重的影响。因此，世界卫生组织于1994年就细菌耐药性的监测结果给全世界提出了警示：细菌对抗生素产生的耐药性正在以惊人的速度增加，而现在的抗生素药物正在失去原来的疗效。
为此，欧盟宣布要全面禁止使用抗生素，我国宣布要全面启动“饲料安全工程”，寻求广谱、高效的新一代饲用抗菌药物已成为迫在眉睫的摆在人类面前的课题!
这时，海外学者沈彦平博士等联合上海复旦大学专家、教授们经过十多年的研究发现：原来，1922年由英国细菌学家A. Fleming在研究青霉素前六年发现并命名的溶菌酶（Lysozyme，EC3.2.1.17）就是极具潜力的替代品之一。
它广泛存在于生物体内，是专门作用于微生物细胞壁的水解酶，又称细胞壁溶解酶（Murami dase）或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶（N-Acetyl muramide Glycanohydralase），能够溶解微生物细胞壁而使微生物死亡。作为动物和微生物自身的重要免疫因子，溶菌酶具有抗菌消炎、抗病毒、增加免疫力、促进双歧杆菌等有益菌增殖等作用，且生物相溶性好、对组织无刺激、无毒性，目前已经在医学领域、食品领域、化妆品领域和生物工程等领域得到广泛应用。特别是与传统的抗生素药物相比，溶菌酶具有对某一病原菌所有血清型都有效的优点，克服了一种抗生素只能预防一种或其中一种血清型病原菌的不足，更不存在药物残留和耐药性的问题。因此，作为预防和治疗动物疾病的新型饲料添加剂，溶菌酶目前受到了畜牧、水产养殖业和饲料产业等经营者的广泛青睐和首要推崇，尤其是用于产品质量提升、品牌建设和出口贸易时!
然而，海外学者沈彦平博士等以及上海复旦大学专家、教授们通过不断的研究、探索和试验发现：在天然来源中，虽然以蛋清来源最为丰富，并且在医药、食品和化妆品等领域，相当长一段时间内人们使用的也是蛋清溶菌酶，但蛋清溶菌酶结构简单、效价低，且使用时存在安全隐患，而通过基因工程手段，却可以获得作用位点高3倍、效价高10倍而结构更稳定的第二代革新换代产品“微生物蛋白溶菌酶”。

我们的产品----微生物蛋白溶菌酶
即是一种稳定、高效的基因工程酶产品，是由上海复旦大学专家、教授经过十几年的研究，将来源于微生物体内的溶菌酶，利用现代分子生物学技术对其进行基因改造、克隆和重组进入受菌体，筛选优良高效菌种，通过生物发酵和生物提取工艺以及冷冻干燥技术产生的一种稳定的水溶性溶菌（杀菌）蛋白酶。
在产品的形成阶段，我们辅加了一定的保护剂，使其结构和杀菌性能更稳定。因此，无论结构、效价或功效，绝非蛋清源溶菌酶所能比拟!
本产品集抗菌、抗病毒、增强免疫力、改善胃肠道微生物菌群和动物产后贫血等功能于一身，尤其对耐药性菌株引起的疾病、一些病毒和细菌综合感染引起的疑难综合性疾病等，均作用显著!
本产品无残留、无毒副作用，使用安全、稳定、高效!

适用对象
● 兽药厂，作为抗生素增效剂（可增效2-8倍效果），目前在许多抗病毒和抗菌兽药里正在使用；
● 饲料生产企业，作为预混合饲料或饲料添加剂，提高产品差异化，目前已被许多优秀大型饲料生产企业悄悄使用，成为重要的秘密武器之一；
● 大型养殖场或出口外贸养殖场，替代抗生素饲料添加剂，解决药残问题，以生产绿色肉蛋奶。

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:.商标确认	自2003年9月1日起,所有正宗大方产品同时使用四种最新商标其中两种及香港大方公司创始人莫家祥先生电码防伪肖像标记。
:.专用图案确认	部分药物同时使用下列专用图案。
:.生产企业确认	香港大方（M.K.C）公司及香港大方创始人莫家祥先生在中国大陆唯一合法合作伙伴为上海华易动物保健品有限公司。因此，所有正宗产品为上海华易动物保健品有限公司兽药厂生产，并同时印有香港大方（M.K.C）公司技术指导或合作生产字样。
			香港大方（M.K.C）公司 莫家祥先生创始人
:.兽药GMP通过 车间	我企业已于2003年11月8日通过兽药GMP验收，证书编号：（2003）兽药GMP证字60号。